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生物大分子藥物質量控制研究
作者:佚名     來源:中國應急分析測試平臺     發布時間:2018年06月12日   點擊量:

             專題服務生物大分子藥物質量控制研究


服務背景:目前,世界上所開展的所有最尖端、最先進的重大疾病治療方法,如艾滋病、腫瘤等均與生物大分子藥物有關,歐、美、日等國家均認同生物大分子藥物將是21世紀藥物研究開發中最有前景的領域之一。生物大分子藥物包括多肽、蛋白質、抗體等,目前主要用于治療腫瘤、艾滋病、心腦血管病等重大疾病。生物大分子藥物的主要優點是,對反應物的選擇性及作用具有其他藥物無法比擬的高效性;大部分生物大分子藥物,如酶類或基因藥物等均具有可反復作用的藥物活性;大部分生物大分子藥物易于用生化方法大量生產;生物大分子藥物一般均具有高水溶性,因此易于制備成各型液態藥劑。

近年來,隨著對腫瘤研究的不斷深入,腫瘤的生物治療及靶向治療正日漸成為一個活躍的研究領域,生物大分子藥物作為最有發展前途的腫瘤治療手段之一,已在腫瘤治療中得到廣泛應用。

我國高度重視對生物大分子藥物的研究,在《國家中長期科學和技術發展規劃綱要(20062020年)》中已將蛋白質藥物列入第四項重大科學研究計劃中;將釋藥系統創制關鍵技術列入重點領域中的第八項人口與健康的發展思路中,并將生物大分子藥物防治的心腦血管病、腫瘤等疾病列入重大非傳染疾病的防治中。

目前生物大分子藥物的應用面臨諸多問題,導致其不能有效甚至完全不能發揮其應有的療效和作用。如,生物大分子藥物結構復雜,容易發生結構變化,造成活性降低、免疫原性增強。并且,生物大分子藥物存在多晶型、多構象、多尺度和聚集態復雜性等問題,限制其生物活性優化及其使用效率。此外,缺乏生物大分子藥物的高通量分析技術,難以進行高效的篩選研究,尤其是質量控制方面也制約著生物大分子藥物的研發。

我們的平臺依托國家生物醫學分析中心和國家大型科學儀器中心,總結積累前一聯合專題服務項目的技術和經驗,對于生物大分子藥物及生物類似要具有全面的綜合解析能力和完備的儀器資源,以此為基礎,拓展服務項目,應用先進的質譜手段,針對生物大分子藥物質量控制的短板進行異質性及安全性評價,為國內醫藥企業把控質量關,同時成為促進人們健康,社會穩定,增強綜合國力的有效措施,有助于提高我國科技水平,具有深遠意義。

服務目標:十二五新藥創制重大專項項目抗體類生物大分子藥物質量屬性分析標準物質及評價方法研究平臺由中國食品藥品檢定研究院牽頭組織,委托我們開展生物大分子藥物的高級結構一致性評價關鍵技術研究。

我們利用國家生物醫學分析中心和國家大型科學儀器中心兩個平臺的技術支撐優勢聯合建立氫氘交換質譜法、核磁共振技術、圓二色光譜技術、差示掃描量熱技術和毛細管電泳技術。以瑞士羅氏公司生產的赫賽汀專利藥和國內某廠家生產的類似藥為研究對象,開展高級結構的一致性評價,五種技術從不同的角度對原研藥和類似藥進行表征,并比較二者的差異,證明原研藥和類似藥在高級結構上具有高度可比性。

同時,我們還為生物大分子藥主要是蛋白質和抗體類藥物提供結構確證服務,包括純度測定,N端序列分析、氨基酸組成分析、肽圖分析、等電點、分子量測定、C端序列測定、肽質量指紋圖譜,二硫鍵分析、核磁共振譜,圓二色譜分析,紫外光譜、紅外光譜等項目。通過各種技術資源的整合,完成十二五新藥創制重大專項項目抗體類生物大分子藥物質量屬性分析標準物質及評價方法研究平臺委托我們開展生物大分子藥物的高級結構一致性評價的服務任務。

具體開展情況:該工作細分為三個階段。第一階段,制定研究計劃,與被服務企業完成生物大分子藥物及生物樣本的收集工作,完成生物大分子藥物的純度測定,N端序列分析、氨基酸組成分析、肽圖分析、等電點、分子量測定、C端序列測定、肽質量指紋圖譜,二硫鍵分析、核磁共振譜,圓二色譜分析,紫外光譜、紅外光譜等項目的部分檢測分析工作,并出具標準檢測報告;第二階段,完成被服務企業或科研單位提供的各種生物樣本,包括:激素、血液制品、細胞生長因子、單克隆抗體、疫苗、凝血因子、蛋白酶、毒素蛋白等的檢測分析,并出具標準檢測報告;第三階段,生物類似藥高級結構可比性研究服務;集中兩個平臺的技術優勢,我們建立氫氘交換質譜法、核磁共振技術、圓二色光譜技術、差示掃描量熱技術和毛細管電泳技術等五種技術,從不同的角度對原研藥和類似藥進行表征,并比較二者的差異,證明原研藥和類似藥在高級結構上具有高度可比性。

專題服務成效:在兩個技術平臺的聯合支撐下,我們建立了氫氘交換質譜法、核磁共振技術、圓二色光譜技術、差示掃描量熱技術和毛細管電泳技術。以瑞士羅氏公司生產的赫賽汀專利藥和國內某廠家生產的類似藥為研究對象,開展高級結構的一致性評價,五種技術從不同的角度對原研藥和類似藥進行表征,并比較二者的差異,證明原研藥和類似藥在高級結構上具有高度可比性。

這五種技術已納入生物大分子藥物質量控制與評價技術平臺,可為我國生物類似藥生產廠家和申請者提供技術服務,為制藥企業提供關鍵的實驗數據和技術支持,推動藥物的審批和上市,促進我國生物制藥產業的發展。

其中,我們進行聯合專題服務檢測的生物制品包括各類重組藥物和天然純化樣品,激素、血液制品、細胞生長因子、單克隆抗體、疫苗、凝血因子、蛋白酶、毒素蛋白等。在所有檢測藥品中,有的正在申請新藥審批,有的已獲得了審批,有的藥已獲準上市。作為國家級的生物醫學分析中心,我們出具了權威的檢測報告,具有良好的信譽,獲得了研發單位和生產企業的認可和信任。在藥物審批過程中,我們還應全國各省市地方藥物監管機構和藥物申請者的要求配合現場核查,為檢測數據負責,同時也推動了藥物的成功獲批。同時我們的技術也可為藥物監管機構所采用,在藥物復檢和審批過程中采用,公正客觀地審評和放行。

相關圖片:

http://www.frontiersin.org/files/Articles/64858/fimmu-04-00302-HTML/image_m/fimmu-04-00302-g002.jpg

1改構抗體與Herceptin高級結構

2 Herceptin 原研藥和國內類似藥中重鏈和輕鏈覆蓋率

3 藥物不同肽段交換率曲線

4 不同批次藥物一階導數(左)與二階導數譜(右)相關性


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